Presseinformation
Folgender Artikel wird in Kürze im Fachmagazin Nature Medicine (Printausgabe) erscheinen. Es ist ab 21. August 2011 vorab in der Nature Medicine Online Ausgabe zugänglich.
ATGL-mediated fat catabolism regulates cardiac mitochondrial function via the PPAR alpha and PGC-1 alpha and beta
Günter Hämmerle (1), Tarek Moustafa (2), Gerald Wölkart (3), Petra Kotzbeck (1), Sabrina Büttner (1), Albrecht Schmidt (4), Tineke van de Weijer (5), Matthijs Hesselink (6), Doris Jäger (1), Petra Kienesberger (1), Kathrin Zierler (1), Renate Schreiber (1), Thomas Eichmann (1), Dagmar Kolb (1), Martina Schweiger (1), Manju Kumari (1), Sandra Eder (1), Gabriele Schoiswohl (1), Nuttaporn Wongsiriroj (1), Nina Pollak (1), Franz W. Radner (1), Karina Preiss-Landl (1), Thomas Kolbe (6), Thomas Rülicke (7), Burkert Pieske (4), Michael Trauner (2), Achim Lass (1), Robert Zimmermann (1), Gerald Höfler (8), Saverio Cinti (9), Erin E. Kershaw (10), Patrick Schrauwen (5), Frank Madeo (1), Bernd Mayer (3), and Rudolf Zechner (1)*.
1 Institut fü Molekulare Biowissenschaften, Karl-Franzens-Universität Graz, Österreich
2 Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Klinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Österreich
3 Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Karl-Franzens-Universität Graz, Österreich
4 Abteilung für Kardiologie, Klinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Österreich
5 Department of Human Biology, NUTRIM, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands.
6 Department of Human Movement Sciences, NUTRIM, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands
7 Biomodels Austria, Tierzucht und Genetik, Veterinärmedizinische Universität Wien, Österreich
8 Institut für Pathologie, Medizinische Universität Graz, Österreich
9 Department of Molecular Pathology and Innovative Therapies, University of Ancona (Politecnica delle Marche), Italy
10 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
* korrespondierender Autor
Pressetext
Fette Signale - Fettspaltendes Enzym produziert wichtige Botenstoffe für den Energiestoffwechsel
Fettleibigkeit, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen in westlichen Zivilisationen Massenerkrankungen dar. In Westeuropa sind mehr als 50% der Bevölkerung übergewichtig, und mit ca. 15 Mio. Todesfällen pro Jahr sterben ungefähr doppelt so viele Menschen weltweit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt und Gehirnschlag als an Krebs. All diesen Erkrankungen liegen unter anderem Fettstoffwechselstörungen zugrunde, die zur massiven Einlagerung von Fetten in Körperzellen und zur Ablagerung von Cholesterin in der Arterienwand führen.
Fette dienen dem Körper nicht nur als Langzeitspeicher von Energie, sie sind auch wichtige Botenstoffe und Signalmoleküle im Körper. Deshalb wird Fett nicht nur im Fettgewebe, sondern zu einem kleinen Teil in fast allen Körperzellen gespeichert. Um gespeichertes Fett zu mobilisieren, besitzt der Körper spezielle fettspaltende Enzyme, sogenannte Lipasen. Jede Lipase ist für einen ganz bestimmten Schritt im Abbau verantwortlich. Die sogenannte Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) ist dabei das Schrittmacher-Enzym und führt den wichtigen ersten Schritt im Abbau von Speicherfetten durch. Die Grazer Wissenschafter Prof. Günter Hämmerle, Prof. Rudolf Zechner und ihre KollegInnen zeigen in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature Medicine (Vorabveröffentlichung online 21.8.2011), dass die Fettspaltung durch ATGL unverzichtbare Signalmoleküle erzeugt, die den Energiestoffwechsel steuern.
Der Körper besitzt ein äusserst kompliziertes Steuerungs- und Regelsystem, mit dem er jeden einzelnen Zellprozess sehr fein abstimmen kann. Die Steuerung des Energiestoffwechsels übernehmen unter anderem sogenannte nukleäre Rezeptoren. Sie werden durch spezielle Signalmoleküle aktiviert und regeln so die zelluläre Energieproduktion, die für die Funktion der Zellen unerlässlich ist.
Hämmerle et al. zeigten nun, dass bei Mäusen, denen das fettspaltende Enzym ATGL fehlt, jene Signal-Fettmoleküle nicht erzeugt werden können, welche die Funktion der nukleären Rezeptoren steuern. Damit sind die Mitochondrien, die Kraftwerke der Zellen, in Mäusen ohne ATGL nicht mehr funktionstüchtig. Die Energieproduktion durch die Verbrennung von Fett oder Zucker ist stark reduziert, die Herzen der Tiere verfetten, und die Mäuse sterben innerhalb weniger Monate an Herzversagen. Behandelt man die Mäuse aber mit Medikamenten, welche die nukleären Rezeptoren aktivieren ohne dass ATGL benötigt wird, arbeiten die Mitochondrien wieder normal, die Herzfunktion erholt sich und die Mäuse überleben.
Diese Ergebnisse liefern einen vielversprechenden Therapieansatz für Patienten, die an der sogenannten Neutralfett-Speicherkrankheit (Neutral Lipid Storage Disease) leiden. Bei dieser Krankheit ist die Funktion von ATGL fehlerhaft. Bisher benötigten diese Patienten oft schon in jungen Jahren eine Herztransplantation. Da Medikamente zur Aktivierung nukleärer Rezeptoren für die Behandlung anderer Krankheiten wie Diabetes bereits zugelassen sind, besteht Hoffnung, dass auch diesen Patienten rasch geholfen werden kann.
Diese bahnbrechenden Erkenntnisse waren nur durch die enge und langjährige Zusammenarbeit von Forscherteams der Karl-Franzens-Universität Graz und der Medizinischen Universität Graz mit WissenschafterInnen aus Wien, den Niederlanden, Italien und den USA möglich. Zahlreiche Fördergeber haben die Forschungen grosszügig unterstützt. Neben dem Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung (FWF) mit den Projekten SFB LIPOTOX, Wittgenstein-Preis und DK Molekulare Enzymologie, dem Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung und der Förderungsgesellschaft FFG (Projekt GOLD - Genomics Of Lipid-Associated Disorders im Rahmen von GEN-AU Genomforschung in Österreich) haben die Europäische Kommission, Land Steiermark und Stadt Graz, sowie weitere in- und ausländische Förderinstitutionen diese wichtigen Forschungsarbeiten ermöglicht.
Press Release
Fat signals - Lipid cleaving enzyme produces signaling molecule essential in lipid metabolism
Obesity, diabetes, and cardiovascular diseases are daunting modern-day epidemics. In Western Europe more than 50% of the population is overweight and approximately 15 million people die from cardiovascular diseases such as heart attacks and stroke every year. These conditions are often caused by disorders of fat metabolism, resulting in a massive accumulation of fat in various tissues and of cholesterol in the walls of arteries.
Fats are known to perform long-term storage of energy, but they also act as signaling molecules in the body. Consequently, fat is stored not only in adipose tissue, but also in smaller amounts in almost all cells of the body. Special fat cleaving enzymes, called lipases, are used to remobilize stored fat from cellular depots. One of them, Adipose Triglyceride Lipase (ATGL), is responsible for the first step in the breakdown of fat. Scientists from the University of Graz and colleagues from several countries report in the current issue of Nature Medicine (online pre-publication date Aug 21, 2011) that ATGL also produces key signaling molecules that are essential for the regulation of energy metabolism.
Normal lipid and energy metabolism requires complex regulation by a network of signaling processes. Nuclear receptor proteins are important players in this regulatory network. Binding of special signaling molecules activates nuclear receptors, which then leads to increased expression of genes responsible for energy production.
Günter Hämmerle, Rudolf Zechner and colleagues now show that mice that lack the fat cleaving enzyme ATGL cannot produce these signaling molecules needed to regulate nuclear receptors. As a consequence, mitochondria, the power plants of the cells, fail to function properly in these animals. Cellular energy production from the oxidation of fat or sugar is strongly reduced. The loss of mitochondrial activity causes massive fat accumulation in the heart and other tissues and leads to lethal heart failure within a few months after birth. Importantly, when the requirement for ATGL was bypassed in these animals by treating them with drugs that activate nuclear receptors directly, mitochondrial function improved, heart functions returned to normal and the animals survived.
These findings provide a promising therapeutic strategy for patients suffering from Neutral Lipid Storage Disease (NLSD). This disorder is caused by dysfunctional ATGL and - similar to the symptoms shown by ATGL-deficient mice – patients with NLSD suffer from systemic fat accumulation and severe heart dysfunction that often requires organ transplantation. Treatment with drugs activating nuclear receptors may improve heart function and prevent the lethal cardiac complications. Several of these drugs are already approved for the treatment of other diseases and can be tested for the treatment of patients with NLSD.
These groundbreaking findings are the result of collaboration between scientists of the University of Graz, the Medical University of Graz and researchers from Vienna, the Netherlands, Italy and the United States. Financial support was provided by the Austrian Science Fund FWF (Wittgenstein Award, SFB LIPOTOX and DK Molecular Enzymology), the Austrian Ministry of Science and Research, and the FFG (research consortium GOLD-Genomics Of Lipid-associated Disorders within GEN-AU Genome Research in Austria), the County of Styria and the City of Graz as well as other international funding agencies and the European Commission.
Hintergrundinformationen & Links
Projekt: SFB LIPOTOX - Lipotoxicity: Lipid-induced Cell Disfunction and Cell Death
lipotox.uni-graz.at
Projekt: GOLD- Genomics of Lipid-associated
disorders
gold.uni-graz.at
EU-Projekt TOBI
www.tobi-project.eu
EU-Projekt LipidomicNet
www.lipidomicnet.org
Förderprogramm:
GEN-AU Genomforschung in Österreich
www.gen-au.at
Fonds zur
Förderung der Wissenschaftlichen Forschung - FWF
www.fwf.ac.at
Institut für Molekulare Biowissenschaften,
Karl-Franzens-Universität Graz
IMB.uni-graz.at
Karl-Franzens-Universität Graz
uni-graz.at
Bildmaterial
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Univ.-Prof. Dr. Rudolf Zechner Prof. Dr. Rudolf Zechner ist Professor der Biochemie und Inhaber eines Lehrstuhls am Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz. Für seine Entdeckung der ATGL wurde ihm 2007 der Wittgenstein-Preis verliehen, Österreichs renommierteste Forschungsauszeichnung. Prof. Zechner ist der korrespondierende Letzautoren der aktuellen Publikation. |
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Assoz.-Univ. Prof. Dr. Günter Hämmerle Prof. Dr. Günter Hämmerle ist assozierter Professor am Institut für Molekulare Biowissenschaften der Karl-Franzens-Universität Graz. Prof. Hämmerle ist der Erstauthor der aktuellen Publikation. Hier klicken, um grösseren Bildausschnitt in höherer Auflösung anzuzeigen.
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Herzverfettung bei Mäusen ohne ATGL Spezialisierte Enzyme, die sogenannten Lipasen, spalten gespeichertes Fett und machen es wieder für die Energiegewinnung verfügbar. Ohne Adipose Triglyceride Lipase (kurz ATGL) kann Fett nicht mehr abgebaut werden und lagert sich in allen Geweben des Körpers ab. Im Bild sieht man zwei Mäuseherzen: links von einer gesunden Maus, rechts von einer Maus, der das fettspaltende Enzym ATGL fehlt. Das Herz ist wegen der massiven Fetteinlagerung stark vergrössert und das Fett scheint hell durch. Die Maus ohne ATGL stirbt nach nur 3 Monaten an Herzverfettung, weil das Herz nicht mehr richtig schlagen kann. Weitere Infos. Hier klicken, um das Bild in höherer Auflösung anzuzeigen.
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Herzverfettung bei Mäusen ohne ATGL Herzmuskelzellen von normalen Mäusen (links) und von Mäusen ohne ATGL (rechts) unter dem Mikroskop. Der Farbstoff färbt Fett rot ein. Während bei gesundem Mäusen kaum Fett zwischen die Herzmuskelzellen eingelagert ist, sind die Herzen der ATGL-defizienten Mäuse stark rot gefärbt. Das Fett ist in Form grosser Tröpfchen eingelagert. Hier klicken, um das Bild in höherer Auflösung anzuzeigen.
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 Foto: Molekulare Biowissenschaften, UniGraz |
Fettzellen 3T3-L1 Adipocyten-Differenzierung |
Pressespiegel
Dental Tribune, Austria Edition: "Fette Signale" an der Universität Graz, 7.9.2011
Österreich Journal: Fette Signale (Seite 59f), 31.8.2011
Der Standard online: Wenn das Enzym ATGL fehlt, 27.8.2011
BestConcepts: Fette Signale: ForscherInnen der Universität Graz entdecken Botenstoffe für Energiestoffwechsel, 26.8.2011
DocCheck News: Fette Signale für Energiestoffwechsel, 25.8.2011
Innovationsreport: Fette Signale: ForscherInnen der Universität Graz entdecken Botenstoffe für Energiestoffwechsel, 24.8.2011
uniprotokolle.de: Fette Signale: ForscherInnen der Universität Graz entdecken Botenstoffe für Energiestoffwechsel, 24.8.2011
Salzburger Nachrichten: Enzymschäden als Ursache von Adipositas?, 23.8.2011
Nutrition Horizon: Lipid Cleaving Enzyme Produces Signaling Molecule Essential in Lipid Metabolism, 23.8.2011
Health Nutrition and Fitness: Fat Signals Lipid Cleaving Enzyme Produces Signaling Molecule Essential In Lipid Metabolism, 23,8,2011
Austria Presseagentur APA: Grazer Forscher entdeckten Botenstoffe für Fett-Abbau, 22.8.2011
ScienceDaily: Fat Signals: Lipid Cleaving Enzyme Produces Signaling Molecule Essential in Lipid Metabolism, 22.8.2011
VetMedUni Wien: Fette Signale: Internationales ForscherInnenteam unter der Leitung der Uni Graz entdeckt Botenstoffe für Energiestoffwechsel, 22.8.2011
KleineZeitung Online: Grazer Forscher entdeckten Botenstoffe für Fett-Abbau, 22.8.2011
GEN-AU.at: Fat signals - Lipid cleaving enzyme produces signaling molecule essential in lipid metabolism, 22.8.2011
GEN-AU.at: Österreichisches Forschungsnetzwerk veröffentlicht in Nature Genetics, 22.8.2011
Med Uni Graz Online: Fette Signale: Grazer ForscherInnen entdecken Botenstoffe für Energiestoffwechsel, 22.8.2011
UniGraz News: Fette Signale - ForscherInnen der Universität Graz entdecken Botenstoffe für Energiestoffwechsel, 22.8.2011
bioportfolio.com: ATGL-mediated fat catabolism regulates cardiac mitochondrial function via PPAR-alpha and PGC-1, 21.8.2011
Archiv Pressespiegel zu thematisch verwandten, wichtigen Publikationen der letzten Jahre.
Presseinformation zu: Abnehmen unerwünscht: Grazer Forscher entdecken Zusammenhang zwischen fettspaltenden Enzymen und Kachexie (Juli 2011)
Kontakt
Informationen zur vorliegenden Publikation und allg. Anfragen zu den Forschungsprojekten
Interview-Anfragen für Prof. Zechner
Mag. Caroline Schober-Trummler
Projektmanagerin und Koordinatorin Öffentlichkeitsarbeit
caroline.schober@uni-graz.at
tel: +43-316-380 1903
last updated
06.09.2011